-
會議全程開放！提供免費午餐！“2021第三屆粵港澳大灣區生物醫藥創新高峰論壇”重磅重啟！
?? 中國科學院院士王福生、中國工程院院士劉良、西湖大學教授裴端卿、疫苗專家陳凌、香港大學深圳醫院副院長李詠梅……雙院士領銜，央媒全程報道，超硬核嘉賓陣容，觀點交鋒，智慧碰撞，匯聚創新藥產業饕餮！??? ?“2021第三屆粵港澳大灣區生物醫藥創新高峰論壇”在兩輪疫情的席卷中按下了暫停鍵，如今全面重啟！10月16日相約廣州黃埔科學城會議中心，預見大灣區生物醫藥產業未來！??? ? 好事多磨，硬菜不晚！? ? 面對疫情境外輸入現行壓力，會議兩度延緩舉行，在承受巨大辦會壓力的同時，也讓我們更加明確探討粵港澳大灣區的生物醫藥產業發展現實意義。此外，面對長三角生物醫藥產業的持續高歌，粵港澳大灣區將如何彎道超車，亦是未來產業發展的題中要義。? ? 10月16日，“2021第三屆粵港澳大灣區生物醫藥創新高峰論壇”序幕拉開，省局領導、院士大咖、行業專家、創新藥領軍人才將以獨立演講、開放式論壇等多種形式，與數百名大灣區創新藥精英深度互動，探討粵港澳大灣區生物醫藥產業發展的未來趨勢與發展路徑。??? ?為了感謝廣大業內外界同仁的長久支持，經組委會決定，本次會議全程免費開放并為所有參會者提供免費午餐！報名截止日期順延至10月10日。? ?熱切期待您的到來！????關于協會：?廣東省生物醫藥創新技術協會是在廣東省藥品監督管理局指導下，經廣東省民政廳注冊登記核準的省一級非盈利性社會團體。協會致力于引導企業科技創新、轉型升級、項目投資和引進，積極傳遞國內外的行業動態、政策法規和＊新科研成果，為廣東省生物醫藥企業搭建一個溝通交流的平臺，支持廣東的生物醫藥產業創新發展。
+
-
單月拿到三個藥物生產批件，博濟醫藥藥學研究究竟有何神奇？
? ?“其實也沒點啥，都是日常工作?！??? ?上月，博濟醫藥藥物研究中心（下稱藥研中心）連續幫助客戶拿下MTHT項目、地氯雷他定片、鹽酸曲美他嗪片等三款藥物的批件。每每談及這個成績，藥研中心化藥研究部總監王棟總是保持著特有的謙遜。拿下海外客戶藥學業務國際化的重要一步??? ? ?“其實沒有想象的那么簡單，每個項目都有各自的現實困難?！闭劶绊椖康难邪l過程，項目團隊成員總是有聊不完的感慨?！熬湍肕THT項目來說，這是一個國外藥企委托的進口藥一致性評價項目，由于兩地人文、注冊法規等方面有諸多差異，使得項目在溝通中頗為周折。? ? ?為了能夠高效完成與客戶的對接，項目研究團隊進行了大量的溝通前的準備工作，在資料需求原因、資料內容的具體要求等方面都進行了細致闡述和示例，從而確保所有溝通都能準確和高效。??? ? “這就好比兩邊都做漢堡，國外就是豬肉堡，中國就是肉夾饃。雖然本質都是面餅夾肉，但在具體工藝上卻有明顯差距?！表椖垦芯繄F隊把客戶所有的材料都接收過來，進行翻譯、整理，再仔細甄別提取需要的信息，并按照國內注冊要求進行資料的撰寫與完善?！斑@就類似于把面粉、生肉等原材料拿過來，自己把漢堡做成了肉夾饃?！??? ? 經歷了反復溝通、文件翻譯、材料撰寫后，博濟醫藥＊終為客戶拿到了這份沉甸甸的批件。??? ???“這個項目背后彰顯了博濟醫藥面對客戶的耐心與毅力，特別是面對國際客戶，這樣的品質尤為重要?！辈t藥副總經理馬仁強表示，“MTHT項目表面上看只是一個仿制藥獲得了生產批件，但實質上卻是博濟醫藥藥學國際業務的重要一步，它為博濟醫藥藥學業務的國際化發展積累了經驗，奠定了基礎。?科研專攻為客戶節約8%的生產成本??? ? 說起地氯雷他定片，相信不少人都很熟悉，這個治療蕁麻疹和過敏性鼻炎的網紅藥是千家萬戶藥箱中的常備。??? ? ?就是這樣一款需求廣泛的藥品，其生產成本更是關系到廣大患者的用藥成本。項目研究團隊對該項目的研究從處方工藝的考察到包材的篩選，每一步都是把藥品的質量和療效放在第一位。在確保質量和療效與參比制劑一致的前提下，更進一步鉆研探索，尋求進一步降低藥品的生產成本，力圖為患者提供質優價廉的好藥，為客戶降低生產成本，提升市場競爭力。??圖片源于網絡??? ? ?抱著這份信念，項目研究團隊查閱了大量國內外文獻，進行了多項的實驗探索和考察，＊終在項目質量和療效一致的前提下進一步將生產成本降低了8%。這樣的付出與拼搏，＊終也得到了CDE的認可，博濟醫藥為客戶順利拿下該品種的生產批件。???? ? ?“這個項目集中體現了項目研發團隊在科研攻關和創新實踐中的良好素養，團隊成員不僅對國內外＊新技術和文獻具有相當的敏感性，同時也善于鉆研相關技術的開發與應用?！表椖繄F隊負責人表示，這種品質的＊終成果，就是為客戶、為患者降低成本，減輕負擔。? ? 此外，治療心絞痛的鹽酸曲美他嗪片也在同期獲得了生產批件。??? ? 事實上，一個月拿到三份藥物批件只是博濟醫藥藥學研究服務的一個縮影。自2017年至今，博濟醫藥藥學研究化藥制劑在研項目達40多個，已完成注冊申報的項目達13個，在藥學研究領域取得不俗的成績。??? ?“經過一系列項目的鍛造，博濟醫藥已經擁有了一支經驗豐富、技術成熟、質量保證的藥學研究團隊?！痹隈R仁強眼中，這支年輕而成熟的團隊，已然成為了博濟醫藥臨床前研究的重要力量，他們將為博濟醫藥的“一站式”研發服務和國際化發展作出更大的貢獻。
+
-
全程免費！“博濟新藥說”創新藥臨床試驗暨中美雙報巡回沙龍（成都站），下周啟幕！
?今年7月，CDE發布了《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》。該政策一經發布，便引發行業熱議，新藥各領域都在探討如何以臨床價值為導向開展新藥研究工作。??? ? 新政的出臺與實施，給當下創新藥臨床試驗帶來了巨大的挑戰，如何適應新政、如何用好新政、如何實現創新藥臨床試驗的快速發展都成為了創新藥研發的重要議題。??? ? 在此背景下，由博濟醫藥主辦的“博濟新藥說”創新藥臨床試驗暨中美雙報巡回沙龍應運而生。??? ? 博濟醫藥擬將奔赴全國多地，與當地知名新藥領域專家共同打造一系列專注于“創新藥臨床試驗和中美雙報”的學術沙龍，希冀通過創新藥研發各方的探討交流，助力當地的新藥研發和國藥出海，造福人類生命健康。? ? ?本次巡回沙龍首站，即將于9月24日在成都天邑國際酒店隆重舉行，沙龍全程免費，誠邀您撥冗出席，共襄盛舉！?組織架構?主辦單位：博濟醫藥科技股份有限公司會議時間：2021年9月24日 下午2點會議地點：天邑國際酒店5層蜀韻廳（成都市武侯區碧云路118號）?報名方式掃碼免費報名重磅演講嘉賓梁茂植?四川大學華西醫院臨床研究管理部研究員，臨床藥理學、體內藥物分析及藥代動力學領域研究生導師，四川省衛建委學術帶頭人，四川大學華西醫院臨床試驗倫理委員會副主任委員、生物醫學倫理委員會副主任委員，原四川大學華西醫院國家藥物臨床試驗機構/GCP中心主任。?苗佳?醫學博士，畢業于四川大學臨床醫學院，現任職于四川大學華西醫院臨床試驗中心 早期臨床研究病房，主任醫師，碩士研究生導師。主要從事新藥 I期臨床試驗和普通內科的臨床工作。作為PI負責過40余項 I期臨床試驗；參與過CDE組織的多項指導原則制訂。主持完成過國家自然科學基金、四川省科技廳支撐項目、科技部“十一五”重大專項子課題和華西醫院孵化項目等。在國內外學術期刊以第一作者或通訊作者發表論文30余篇；參編專著4部。朱泉?醫學博士，臨床試驗方法學(DME)專家。博濟醫藥科技股份有限公司董事、副總經理、＊＊醫學官；廣東省藥學會臨床試驗專業委員會委員、廣東省生物醫藥創新技術協會臨床研究專委會副主任委員，廣東省生物統計學會常務理事。20年臨床試驗科研、教學和管理經驗。高翼?自2014年加入美國漢佛萊，高翼一直從事法規事務咨詢和項目管理，參與并支持了數十個US IND，孤兒藥認定（ODD），模擬現場審計（Mock GMP/GCP Audit）等法規項目的申報，現任漢佛萊法規項目副總裁，主要負責法規項目管理、臨床策略和撰寫和南京子公司運營。此前，高翼從美國俄克拉荷馬州立大學拿到生物系統工程碩士，并取得了美國法規事務認證（RAC US）。?會議議程
+
-
袁來如此 | 蛋白質和多肽藥物臨床免疫原性的評估和報告（下）：基本概念和臨床相關性
上周，“袁來如此”專欄根據已發表的文獻資料，對臨床免疫原性的評估作初步介紹（袁來如此 | 蛋白質和多肽藥物臨床免疫原性的評估和報告（1_上）：基本概念和臨床相關性 ）。本期將延續上期內容，重點就確定ADA免疫反應的特征以及ADA臨床相關性分析等方面進行探討。?? ? ?本期內容是《袁來如此》專欄的＊后一期，感謝各位讀者對本欄目的關注與支持！未來博濟醫藥將繼續在相關學術領域深耕，適時推出科普學術專欄，敬請期待！?確定ADA免疫反應的特征?? ? 對臨床免疫原性解釋的一個基本指標是ADA在該研究中或在可比較的所有同類研究中的發生率。經過驗證的ADA測試方法將樣品表征為ADA陽性和陰性。此外，當使用易受藥物干擾的檢測方法時，建議將含有藥物干擾的樣品劃定為第三類—ADA-無結論。早先的文獻中＊初建議，此類樣品應報告為“陰性，但可能有藥物干擾”，其目的是想表達：此類樣本的ADA狀況未確定或測試結果可能不準確。然而，新的生物分析技術和樣品預處理步驟（例如，酸分離），經過仔細優化和驗證，是能夠提供準確結果的，這應該會幫助減少ADA無結論的樣品。ADA的生物分析策略和技術細節不在本文討論的范圍之內，但后續"生物分析注意事項"中簡短地討論了可能影響免疫原性結果的方法學問題。?? ? ?首先，需要根據體外測試方法得出的數據對受試者的ADA狀態進行分類，建議根據以下定義對受試者的每個樣本進行分類（“樣本ADA狀態”）：? ? ? ADA 陽性樣本：當在樣本中檢測到 ADA ，該樣本被視為陽性。??? ? ? ADA 陰性樣本：當未檢測到 ADA 且同一樣本中藥物不存在或即便存在，但具有已被證明不會干擾ADA檢測的水平，則該樣本被視為陰性。??? ? ?? ADA 無結論樣本：當未檢測到 ADA ，但樣本中存在藥物，其水平可能干擾 ADA 的檢測方法，則不能無可爭議地確認該樣本為陰性，＊好將其歸類為 ADA-無結論樣本。??? ? ? 不可測評樣品：樣品由于樣品量不足、處理不當或樣品收集、處理、儲存等錯誤而無法測試 ADA 狀態（“未檢測的樣品”）的樣品。? ? ? ?需要對上述定義作出以下澄清：“檢測到”意味著藥物分子特定的ADA得到確認（confirmed）。此外，測定的“藥物耐受性”（不干擾ADA檢測方法的＊高藥物濃度）并不是一個＊＊數值，因為每個受試者之間會有所不同（由于ADA引起免疫反應的親合性不同）。眾所周知，人體的免疫反應因受試者而異，并且檢測中所使用的陽性對照品的性質也不能外推到臨床樣本中去。但是，目前實用的方法也只是使用一個或多個ADA陽性對照品來開發檢測方法。這樣開發的方法能夠耐受高于預期＊高的血液藥物濃度，而不至于受到藥物的干擾。? ? ? 因此，制藥廠家可以考慮采取保守的方法，例如將ADA檢測方法的藥物耐受水平提高到ADA樣本中預期藥物濃度峰值的兩倍。同時，在可行的情況下，在預期血藥濃度＊低（低谷濃度，trough concentrations）或處于藥物“洗凈washed out”階段來采集ADA樣品，這樣的取樣策略可以更準確地檢測ADA。值得注意的是，用“邊界陽性（borderline positive）”一詞來描述具有位于檢測切點（assay cut point）上方的陽性結果的樣本（經確認存在ADA）是不合適的，這些是陽性樣本，其滴度至少等于檢測方法所需的＊小稀釋度（MRD）。? ? ?其次，根據樣本的ADA狀態，建議使用以下定義確定每個受試者的治療-免疫原性顯現的狀態（受試者ADA狀態）：?? ? ??可評估受試者：該受試者在治療或后續觀察期間至少獲取了一個適合做ADA檢測的樣本（有可報告結果）。只有可評估受試者會用于計算治療引起ADA的發生率。建議在適合檢測抗體的時間點采集樣本，如"采樣"部分所述。? ? ? ?不可評估受試者：在治療或后續觀察期間，服用藥物后一個樣本也沒有采集到（或者沒有可報告的結果）的受試者。然而，雖然該受試者被排除在治療-免疫原性顯現的分析之外，但如果基線樣本有可報告的結果，則該受試者應納入預先存在ADA的人數中。另一方面，如果一個不可評估受試者的所有樣本都無法評估或沒有可報告的結果，那么該受試者就不參與任何免疫原性分析。? ? ??ADA陽性受試者：在治療或后續觀察期間的任何時間取樣，至少有一個治療引起或治療增強的 ADA 陽性的樣本。??? ? ??ADA陰性受試者：在治療或后續觀察期間的任何時間取樣，沒有一個治療引起或治療增強的 ADA 陽性的樣本。??? ? ??ADA無結論受試者：不能無可辯駁地歸類為 ADA 陰性的受試者。為此類別建立一個單一的定義是不可行的：因為對于不同類別的產品和不同情況，存在多種可能的原因導致這種狀況。因此，在開發生物藥時，應將藥物的免疫原性風險的概況、先前使用該藥物的經驗、同類藥物的標簽信息或相關文獻和/或與監管機構的討論等，全面納入考慮和評估，以便對ADA無結論受試者定義一個合用（fit-for-purpose）的類別。? ?例如：? ? ?a.盡管在受試者使用某個高風險藥物治療期間（包括隨訪觀察期）觀察到一些ADA陰性樣本，但其他多個樣本都屬于無結論樣本，以致無法對受試者的ADA狀態得出明確結論。? ? ?b.盡管在受試者使用低風險藥物治療期間（包括隨訪觀察期）的所有樣本都是ADA陰性，但＊后一個可評估樣本是個無結論樣本。因此，保守的說法就是這個受試者是ADA無結論受試者。當然，如果不這樣判定，就應當提出合理的科學證據。?? ? 將對ADA檢測呈陰性，但能檢測到藥物（或其濃度在該方法的藥耐限量之上）的樣本判定為ADA-無結論樣本可能是一個存在爭議的問題。普遍持有的觀點是：ADA樣本檢測的結果應“按原樣”報告，即僅有陽性或陰性這兩種結果，這些結果可根據其它測試（如PK和PD）的結果加以審視；如果對ADA陰性結果的懷疑有進一步的證據（基于其它檢測），則需要進一步解釋。但是，此方法假定進行其他適當的測試，即它們能夠容忍ADA的存在，并且有足夠的敏感性和選擇性，因而足以證明ADA的效果。? ? 可能出現的另一個有爭議的問題是：ADA無結論受試者是否應包括在具有ADA結果（報告為ADA陽性或陰性的比例）的受試者總數（分母）中。?? ? ?另一種觀點認為，ADA無結論受試者不應包括在分母中，因為“藥物不耐受”的ADA檢測方法會報告假陰性數據。另一方面，如果ADA無結論受試者只占被評估受試者的一小部分，免疫原性風險被認為較低，或因為無法完全地確信所測定的“藥物耐受性”（因其不是一個很準確的限度），則包括這些受試者是可以接受的。例如，在某些腫瘤藥物研究中，包括 ADA-無結論受試者可能是合理的，這些研究通常使用高劑量的藥物（導致藥物的血清低谷濃度的水平較高），藥物洗凈期（washout periods）也常常無法實現。?? ? 如果是這樣做的話，就應該在藥品標簽上清楚地解釋相關注意事項。無論做何決策，都應該對 ADA 檢測方法與其藥物容忍限度有良好的理解，使用多個 ADA 陽性對照，使用來自正交的檢測方法或技術的支持性數據，與相關醫藥監管機構進行協商。?? ? ?＊后，值得注意的是，在臨床研究設計中，一個重要的考慮因素是建立一個采樣策略，即在預期藥物濃度＊低（低谷濃度）或消除階段（藥物洗出）時采集樣本，以增加準確檢測到和正確報告 ADA 的可能性。在將受試者及其樣本分成上述“ADA狀態”的類別之后，建議從不同角度對組合數據集進行詳細評估。如果樣本大小允許，也應該按每個相關變量，如：劑量、給藥頻率、給藥途徑、給藥次數、藥物暴露天數（每天注射一次或多次藥物）、同時用藥（特別是免疫調節劑）等等，進行分析。ADA臨床相關性分析? ?評估ADA陽性樣本的臨床相關性的第一步是以不同的方式將數據可視化?？梢暦治龅某潭葘⑷Q于藥物所處的開發階段、樣本數量和ADA發生率（ADA陽性受試者越多，數據的統計相關性或對“趨勢”的判斷更可能是有價值的）。因此，數據分析的類型和范圍應以合理的科學判斷與相關醫藥監管機構的協商為出發點和動力。一些有價值的ADA 屬性分析類型如下:? ?? 預先存在的ADA、滴度和增強（boosting）：? ?-基線ADA陽性受試者占其基線樣本的受試者總數（經ADA測試，有可報告的結果）的百分比；? ?-基線ADA陽性樣本的滴度范圍（中位和四分位數[IQR]范圍）；?? ? -服用生物藥后ADA陽性基線受試者中ADA陽性受試者顯著增加的百分比：即在初始給藥后，采集到的任何一個樣本具有ADA滴度，并且該滴度以科學上合理的幅度，如4倍或9倍，超越基線滴度。? ? ? ADA發生率和滴度：? ? -ADA總體發生率：治療增強和治療引起ADA陽性受試者的總和，除以可評估受試者的總數，而得出的百分比。不包括給藥后沒有任何樣本供評估，基線陽性的受試者。? ? ?-治療引起的ADA發生率：治療引起ADA陽性受試者總數，除以可評估的，基線ADA陰性的受試者總數，而得出的百分比。此外，需要報告此組受試者滴度的峰值和范圍（中位數、IQR）。?? ? ??中和性ADA：如果適用的話，按上文所述分析報告預先存在的NAb、增強和發生率。如果ADA在所有受試者中都是中和性ADA，則無需作單獨的分析。? ? ??ADA動力學：ADA出現的時機及其持續時間對于臨床醫生監測治療的進展非常有用?？贵w的持續性在幾個病例中顯示與臨床效應相關聯。? ? ?對藥物開發人員而言，關于ADA動力學知識有助于優化同一生物藥后續研究中的采樣計劃，以及作為藥物上市后藥物警戒計劃的一部分，助力ADA監測計劃的優化、風險的管理和緩解。?? ? ?ADA動力學的圖像表示是＊有用的。例如，圖1中說明了ADA開始和ADA持續時間的雙變量圖；圖2中所示為瞬時態與持續性ADA頻率圖。當ADA陽性受試者數量較多（例如≥20），并且研究持續時間足夠長，足以識別其發育后持久性抗體（例如≥1年）時，這些類型的圖表蘊含的信息＊豐富。??? ? ?圖1.治療引起的ADA動力學: 發生和持續時間。ADA陽性結果持續時間與ADA發生時間的示意圖。垂直和水平網格線繪制在分布的四分位數處：這有助于確定ADA的持續性或瞬時性是否與在患者中觀察到ADA的時間相關。為了保證評估的準確性，只有那些ADA始發時間是上次訪問前至少16周，或者在上次訪問時或之前是ADA陰性的患者，才應列入此圖。在解釋此示意圖時，應牢記在較晚的ADA始發時間的＊大持續時間將按比例減少。圖中的符號可以指示所選擇的變量（本例中是劑量），臨床效應，如：對療效的影響（例如：是，否，和研究中斷），不良反應（例如：是，否，和研究中斷）等。????? ?當樣本量足夠大時，還建議對結果進行更多的統計描述。這種客觀的方法可以防止由于主觀偏見而曲解結果。但值得注意的是，對于樣本量大小的評估應根據具體情況判斷，也要取決于臨床研究的設計。建議采用以下計算方法：?? ? （a）ADA的始發（Onset）：指在研究中初次給藥到發現第一例治療引起ADA的時間段。使用實際經過的時間是計算該時間段的理想選擇，不過使用＊初設定的研究時間段也是可行的。計算“ADA 出現的時間中位值（median time to ADAdevelopment）”和四分位數 Q1 和 Q3，可以分別用來解釋50%、25%和75%的ADA陽性受試者的ADA始發時間。分析ADA始發相關的其他參數可以是：“到ADA始發的給藥次數"或 "到ADA始發的藥物暴露天數”。?? ?（b）ADA的持續時間：指藥物引起的ADA的壽命。計算和報告誘導發生的ADA響應的中位持續時間和IQR，對于評估其與臨床效果的相關性，是＊客觀的方法。但粗略地將 ADA 分類為瞬時性與持續性的方法占主導地位。雖然沒有必要使用此類術語進行分類，但在應用這些術語時，使用統一定義就變得非常重要了。因為天然（內源性）的人類IgG1，IgG2和IgG4的半衰期大約在21-25天左右，五個半衰期大約等于16周。如果ADA只被藥物誘導產生，并且從未被重新刺激或增強（一種"瞬時態"抗體），它將受人體的天然清除機制的約束。因此，ADA預計將在五個半衰期之后被完全清除（實際上只剩下微不足道的3%）。因此，可以用此現象區分瞬時性（血清返還sero-reverting）與持續性ADA，并建議用以下方法來評估ADA的持續時間:?? ? ? 瞬時性 ADA 響應：? ? –藥物治療引起的ADA在治療或后續觀察期間只在一個采樣時間點檢測到（不包括＊后一個采樣時間點，除非在之后被證明無法檢測到），否則應視為持續性的，或：?? ?–藥物治療引起的ADA在治療期間（包括隨訪期，如果有的話）有兩個或兩個以上采樣時間點被檢測到，其中第一個和＊后一個ADA陽性樣本（無論中間有任何陰性樣本）是小于16周的時間段間隔，并且受試者在＊后一個采樣時間點是ADA陰性。? ? ??持續性 ADA 響應：? ?–藥物治療引起的ADA在治療期間（包括隨訪期）有兩個或兩個以上采樣時間點被檢測到，其中第一個和＊后一個ADA陽性樣本（無論中間有任何陰性樣本）間隔有16周或更長，或：?? ? ?–藥物治療引起的ADA發生率僅在治療研究期的＊后一個采樣時間點，或者與上一個ADA陰性的間隔不到16周的采樣時間點。雖然很少見，但如果IgG3或IgA的ADA在研究人群中占主導地位，則應用5周（而不是16周）的時間段來修改瞬時性和持續性ADA的定義。這是因為IgG3和IgA的半衰期比其他IgG短（IgG3為7天，IgM和IgA為5天）。?? ? ?請注意，治療增強的ADA被排除在ADA動力學分析之外，因為這種類型的免疫反應在機制上有所不同。在預先存在的ADA非常普遍的情況下，單獨描述增強ADA的動力學可能很有用。這時，無需將ADA響應分為瞬時性（transient）和持續性響應。計算ADA的中位持續時間和四分位數（Q1和Q3）后就可以分別描述50%、25%和75%的ADA陽性受試者的ADA持續時間。四分位數方法可以更好地闡明ADA持續時間與臨床效應之間的關系（如果有的話）。＊后一點，將瞬時性和持續性抗體分別定義為在研究結束前消失和在＊后研究時間點仍然存在的抗體，是不太合適的，這是因為瞬時性和持續性ADA的定義將取決于臨床研究的長度，而并非ADA實際持續的時間。如果使用這樣的定義，較長的臨床研究會將ADA的性質偏頗地判斷為"瞬時性抗體"。? ? ?? NAb 發生率和動力學：? ? ?當研究結果表明：受試者可以根據他們是否擁有NAb與non-NAb 而分組時，可以運用上文所述方式，分別詳細考察每個組NAb的發生率和動力學。?? ? ? 交叉反應性：? ? 當生物藥物分子與內源性蛋白（全部或部分）相同或幾乎相同時，評估ADA與內源性蛋白的交叉反應性非常重要，因為人們越來越擔心這種ADA可能導致以內源性蛋白質耗盡為特征的自身免疫性綜合征。將具有交叉反應性的ADA和對藥物分子的ADA滴度和動力學進行比較會有助于評估相關疾病的惡化。?? ? ?圖2.治療引起的ADA發生動力學: 一個研究實例中的瞬時和持續ADA免疫反應的發展。每一點表示在所示發病時間出現ADA的受試者的百分比，其持續時間可能是短暫的或持久的。在此示例中，10%的受試者有 2個月的ADA始發時間，其中4%具有瞬時性ADA響應，6%具有持續性 ADA響應。類似的，在6個月的ADA始發時間，0.5%有瞬態ADA響應，5.5%有持續的ADA響應。該圖的橫軸也可以使用劑量。????? ? ?可以使用替代方法描述這些ADA的屬性。但是需注意的是，主觀性的術語應該避免，因為它們可能被錯誤地解釋為暗示與臨床效應某種程度的關聯性。例如，ADA陽性人群的滴度可以報告為中位數和四分位數范圍（IQR），但不宜使用諸如“高”或“低”等詞語，因為人們可能錯誤地認為高滴度的抗體與臨床效應相關（即引起不良事件），而低滴度的抗體則不會（即良性）。?? ? 圖3.ADA滴度動力學。研究中隨時間變化的這種滴度圖有助于確定ADA水平在治療過程中是否隨時間而變化。每個框圖表示滴度范圍、Q1、中位數（Q2）、Q3，不包括異常值（星標）。?? ? ?ADA數據可以酌情以表格、文本或圖像等形式顯示。其中，以表格形式提供原始數據可以幫助監管機構能夠進行獨立的分析，以驗證所提交的結果。當在表格中提供樣本分析結果時，＊好包括：受試者識別號、臨床站點識別號（姓名或編號）、計劃的隨訪或給藥訪問（預定時間點）、給藥劑量/頻率、樣本采集日期（實際時間點）、測定的藥物血清濃度、樣本ADA的狀態和滴度、中和能力狀態等。ADA陽性受試者數量很少的研究可能會限制某些數據分析的進行?？偨Y與前瞻?? ? 此文為本《蛋白質和多肽藥物臨床免疫原性的評估和報告》系列的第一篇，包含相關定義和術語、ADA免疫反應的特點以及其臨床相關性分析。后續文章將涉及ADA狀態與PK/PD，臨床安全性和療效的關系。?特別聲明本文如有疏漏和誤讀相關指南和數據的地方，請讀者評論和指正。所有引用的原始信息和資料均來自已經發表學術期刊、官方網絡報道等公開渠道，不涉及任何保密信息。參考文獻的選擇考慮到多樣化但也不可能完備。歡迎讀者提供有價值的文獻及其評估。?參 考 文 獻?1. Guidance for industry: immunogenicityassessment for therapeutic protein products. In: U.S. Department of Health andHuman Services (DHHS), Food and Drug Administration (FDA), Center for DrugEvaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research(CBER).http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM338856.pdf2013.Accessed 18 Mar 2014.2. Shankar G, et al. Assessment andreporting of the clinical immunogenicity of therapeutic proteins and peptides –harmonized terminology and tactical recommendations. AAPS J. 16(4), 658–673(2014).?3. Mire-Sluis AR, et al.immunoassays used in the detection ofhost antibodies against biotechnology products. J. Immunol. Methods 289, 1–16 (2004).?4. Shankar G, et al. Recommendations forthe validation of immunoassays used for detection of host antibodies against biotechnologyproducts. J. Pharm. Biomed. Anal. 48(5), 1267–81 (2008).?5. Smith HW, Moxness M, Marsden R. Summaryof confirmation cut point discussions. AAPS J. 13(2), 227–229 (2011).?6. Swanson JS, Chirmule N. Assessingspecificity for immunogenicity assays. Bioanalysis 1(3), 611–7 (2009).?7. Schellekens H. Bioequivalence and theimmunogenicity of biopharmaceuticals. Nat Rev Drug Discov. 2002;1(6):457–62.??8. Kuus-Reichel K, et al. Willimmunogenicity limit the use, efficacy, and future development of therapeuticmonoclonal antibodies? Clin Diagn Lab Immunol. 1994;1(4):365–72.?9. Koren E, Zuckerman LA, Mire-Sluis AR.Immune responses to therapeutic proteins in humans—clinical significance,assessment and prediction. Curr Pharm Biotechnol. 2002;3(4):349–60.?10. Schellekens H, Casadevall N.Immunogenicity of recombinant human proteins: causes and consequences. JNeurol. 2004;251 Suppl 2:II4–9. doi:10.1007/s00415-004-1202-9.?11. Wolbink GJ, Aarden LA, Dijkmans BA.Dealing with immunogenicity of biologicals: assessment and clinical relevance.Curr Opin Rheumatol. 2009;21(3):211–5.?12. Yanai H, Hanauer SB. Assessing responseand loss of response to biological therapies in IBD. Am J Gastroenterol. 2011;106(4):685–98.?13. Casadevall N, et al. Pure red-cellaplasia and antierythropoietin antibodies in patients treated with recombinanterythropoietin. N Engl J Med. 2002;346(7):469–75.??14. Macdougall IC. Antibody-mediated purered cell aplasia (PRCA): epidemiology, immunogenicity and risks. Nephrol DialTransplant. 2005;20 Suppl 4:iv9–iv15.?15. Schellekens H. Immunogenicity oftherapeutic proteins: clinical implications and future prospects. Clin Ther.2002;24(11):1720–40.??16. Shankar G, Pendley C, Stein KE. Arisk-based bioanalytical strategy for the assessment of antibody immuneresponses against biological drugs. Nat Biotechnol. 2007;25(5):555–561.?17. Koren E, Smith HW, Shores E, Shankar G,Finco-Kent D, Rup B, et al. Recommendations on risk-based strategies fordetection and characterization of antibodies against biotechnology products. JImmunol Methods. 2008;333(1–2):1–9.?18. Ponce R, et al. Immunogenicity ofbiologically-derived therapeutics: assessment and interpretation of nonclinicalsafety studies. Regul Toxicol Pharmacol. 2009;54(2):164–182.?19. Jahn EM, Schneider CK. How tosystematically evaluate immunogenicity of therapeutic proteins—regulatoryconsiderations. New Biotechnol. 2009;25(5):280–286.?20. Shankar G, Devanarayan V, Amaravadi L,Barrett YC, Bowsher R, Finco-Kent D, et al. Recommendations for the validationof immunoassays used for detection of host antibodies against biotechnology products.J Pharm Biomed Anal. 2008;48(5):1267–1281.?21. Buttel IC, et al. Taking immunogenicityassessment of therapeutic proteins to the next level. Biologicals.2011;39(2):100–109.??22. Wang YM, Fang L, Zhou L, Wang J, Ahn HY.A survey of applications of biological products for drug interference ofimmunogenicity assays. Pharm Res. 2012;29(12):3384–3392.?23. Male C, et al. Predictive value ofpersistent versus transient antiphospholipid antibody subtypes for the risk ofthrombotic events in pediatric patients with systemic lupus erythematosus.Blood. 2005;106(13):4152–4158.?24. Chirmule N, Jawa V, Meibohm B.Immunogenicity to therapeutic proteins: impact on PK/PD and efficacy. AAPSJ.2012;14(2):296–302.
+
-
袁來如此 | 蛋白質和多肽藥物臨床免疫原性的評估和報告（1_上）：基本概念和臨床相關性
本期《袁來如此》為系列文章《蛋白質和多肽藥物臨床免疫原性的評估和報告》的第一篇，旨在根據已發表的文獻資料，對臨床免疫原性的評估作初步介紹，包含相關定義和術語、ADA免疫反應的特點及其臨床相關性分析。 由于內容篇幅較長，本文將采取上下篇形式進行推送，《袁來如此》系廣州博濟醫藥微信公眾號打造的科普學術專欄，敬請垂注！ 評估生物藥的免疫原性是開發生物藥過程中的一個重大關注點，因為它會影響生物藥的安全性和有效性。迄今為止，文獻中對藥品免疫原性的描述各不相同，這一方面是因為學者們對藥品免疫原性的理解程度隨時間在不斷加深，另一方面要歸結為該領域專業詞匯不斷演變造成了一定的混亂。慶幸的是，隨著近年來業界對于評估藥品免疫原性所需的數據日益達成了共識，相對統一的表述也逐步形成。 描述抗藥物抗體（ADA）的發生率、動力學和強度、中和能力、與內源性分子或其他上市生物藥的交叉反應以及相關的臨床影響，可加強對使用這些生物藥的患者的護理。為此，需要對描述和分析臨床免疫原性數據的術語和定義、呈現數據的方法、ADA的出現/發展與藥代動力學、療效和安全性的關聯等評估免疫原性的臨床相關性所必需的工具做一個梳理。導論 蛋白質藥物（也稱為生物制劑、生物藥或生物制品）和多肽具有誘發免疫原性的潛力，本文中稱此類別的藥物為“生物藥”。在傳統意義上，多肽雖然不被認為是生物制劑或蛋白質藥物，但仍可能具有類似于蛋白質的免疫原性。美國和歐洲監管機構目前將多肽區分為重組（生物）實體與合成（化學）實體，要求分別提交不同的生物制劑許可證申請（BLA）/營銷授權申請（MAA）。 具有免疫原性的藥物能造成的臨床后果各不相同，沒有任何臨床效果或者嚴重、危及生命的反應都有可能發生?？顾幬锟贵w（ADA）可引起輸液反應（infusion reactions）、過敏反應（anaphylaxis）以及免疫復合物（immune complex）介導的疾病，ADA還導致次級治療失?。疮熜У膿p失），在極少數情況下，還可能引起更嚴重的不良事件，如缺乏綜合征（deficiency syndromes），例如血小板減少癥（thrombocytopenia）和純紅細胞發育不全（pure red cell aplasia）。因此，ADA是一個涉及生物藥的安全性和長期療效的醫學難題，在臨床研究期間評估患者ADA的出現和發展十分關鍵，而且并不能單純只是以臨床癥狀為關注點，需要密切關注和評估ADA的產生和發展的機制性問題。因此，闡明ADA響應及其臨床特點與其造成的相關后果，借以指導醫療實踐，是至關重要的。 近年來行業界已經開發出各種方法來降低蛋白分子的免疫原性，包括使用全人類蛋白質序列、修改已知或預期的免疫原顯性表位、使用哺乳動物細胞系統生產藥物、實施先進的生產方法和分析表征技術。但是，人類免疫系統仍然可以感知來自生物藥的“異質性/非自我性”或“危險信號/自身壓力”等因素，從而對生物藥產生特定的免疫反應。 事實上，大多數已批準上市的生物藥物都是免疫原，ADA的發生率可以達到90%以上。更重要的是，ADA及其臨床后遺癥的發生率在同類產品之間以及患者群體之間可能有很大差異，這妨礙了對免疫原性的預測。所以，我們必須在臨床研究時加以監測。這種差異可能是由于使用不同的生物分析方法、數據解釋方法，以及大量產品特異和患者特異等因素所造成的。而使這一問題更加復雜的是，用于收集、分析和呈現免疫原性結果的術語和方法缺乏一致性和標準化。 生物藥標簽或處方會在不同程度上描述臨床免疫原性，但往往只提到在關鍵的臨床Ⅲ期研究中ADA和中和性抗體（NAb）的總體發生率。這些有限的信息并不足以真正告知醫生和患者在臨床實踐中使用該藥物的真正收益與風險，對ADA相關事件缺乏充分和一致的描述可能導致臨床醫生錯誤地管理患者的用藥。 為了給患者提供＊佳的治療計劃，有關免疫原性的具體信息可在如下情況下讓醫生受益：在啟動治療方案時的安全性考量，在可接受的安全性前提下如何維持治療效果，以及提供在患者中出現ADA時如何應對的選項。示例包括：在初次給藥或間歇性重新給藥時出現過敏反應的風險；在存在ADA的情況下，以實現治療效果為目標的給藥策略，以及在何種情況下需要停止治療，或者評估切換到其他同類產品或具有不同作用機制的產品的后果。因此，產品標簽需要描述ADA的發生率、程度、始發時間、持續時間、中和能力、與內源性分子或其他上市生物藥的交叉反應，以及其臨床相關閾值，以便在臨床上優化使用該生物藥治病的療程。 因此，本文將探討與生物藥的免疫原性相關的，常用于產品免疫原性描述的術語和定義，數據分析和呈現方法，以及臨床醫生評估免疫原性的臨床相關性的指南，并且對臨床研究中評估ADA時所用的采樣模式以及相應結果的解釋和呈現提出了具體建議。由于藥物開發階段或藥物警戒目標以及對特定風險的具體評估不同，相關數據的分析和解釋也會有所不同，因此，上述建議將作為一般方法加以推薦，以增進對免疫原性的理解，但這并非意味著能夠以其取代當前的監管指導文件、與衛生機構協商的結果、合理的科學判斷。定義和術語 在免疫原性研究中的常見定義或術語匯集如下： ?生物藥：此術語指使用生物技術生產出的治療性蛋白藥物，包括單克隆抗體（mAbs）和多肽、一些血漿衍生產品（例如，凝固因子替代產品）和使用天然方法生產的蛋白質（例如，治療性酶和毒素），但不包括：寡核苷酸、細胞產品和疫苗。生物藥包括多肽，無論是用何種方法，化學合成的或生物系統表達生產的，也無論目前監管機構對生物藥是如何定義的。 ?抗藥物抗體（Anti-Drug Antibody，ADA）：能與生物藥反應，結合的抗體，包括用藥前存在的宿主抗體（能與目前使用的生物藥發生交叉反應的宿主抗體，稱為“基線ADA”）。它包括中和性的和非中性的ADA。等同于ADA的其他術語包括：抗治療抗體（Anti-Therapeutic Antibody，ATA），抗產物抗體（Anti-Product Antibody，APA），或抗生物抗體（Anti-Biologic Antibody，ABA）。 ?藥物結合抗體（Binding ADA）：所有ADA本質上都是“結合”抗體。因為，它們都經體外測試的方法確定與生物藥分子結合。這個定義不涉及其在人體體內活性的相關性，即這種結合是否產生臨床效應。通常，濫用此術語的情況是僅將其應用于非中和性抗體，而事實上，中和性抗體也屬于藥物結合抗體這一大類別。 ?中和性ADA（NAb，Neutralizing ADA）：通過體外試驗或動物生物學方法確定的，能夠抑制或減少生物藥分子藥理活性的ADA，無論其人體臨床的相關性如何，即無論測試結果與受試者上的臨床效應是否有關。 ?非中和性ADA（non-neutralizingantibody，non-NAb）：ADA與生物藥分子結合，但不抑制其藥理活性（經體外測試或基于動物的生物學方法測定），無論其人體臨床的相關性如何，即無論測試結果與受試者上的臨床效應是否有關。 ?藥物維持性ADA響應：能降低生物藥體內清除率的ADA免疫響應，該生藥物的半衰期在其與此ADA結合的狀態比在其未結合的狀態要更長（通過統計學方法判斷的）。與ADA結合后的藥物可能有藥理活性（與非中和性ADA，即non-NAb結合時），也可能沒有藥理活性（與中和性ADA，即NAb結合時）。 ?藥物清除性ADA響應：能增加藥物體內清除率的ADA（NAb或non-NAb）免疫響應（通過統計方法判斷），這里是ADA免疫響應（不是ADA本身）被視為“清除性”的。這個和上一個定義描述了ADA對生物藥分子造成的某種后果，即該生物藥體內清除率的變化。ADA對藥物清除率的影響涉及多層面的機制：循環中免疫復合物晶格（circulating immune complex lattice），補體結合，Fc受體結合等。一般來說，除了藥物的正常清除途徑外，ADA與生物藥分子形成的免疫復合物是由reticuloendothelial system清除的。由于免疫復合物的大小取決于抗原和抗體的濃度，在某些情況下，ADA可能只在超過一定滴度閾值的情況下才會增加藥物體內清除率。 ?人抗鼠抗體（Human Anti-Murine Antibody，HAMA）：對存在于鼠源或人源化的mAb藥物分子上的鼠原表位的人類抗體。從字面上看，這個術語可以解釋為：對某個mAb藥物產生的ADA可能與其他含鼠序的抗體發生交叉反應。將含有鼠序的mAb藥物給予ADA陽性的患者可能會是一個問題。當未確認ADA與其他鼠源抗體有交叉反應時，建議避免用HAMA代表對鼠源抗體藥物的ADA。 ?人抗嵌合體抗體（Human Anti-Chimeric Antibody，HACA）：人類對存在于嵌合體mAb藥物分子中非人類表位（通常是：人+另一物種，通常是小鼠）產生的抗體。從字面上看，這個術語可以解釋為ADA可能與其他嵌合體抗體發生交叉反應，給ADA陽性受試者服用其他嵌合物抗體藥物可能會是一個問題。當未確認ADA與其他嵌合體抗體發生交叉反應時，建議避免使用HACA代表對嵌合體mAb藥物的ADA。 ?人抗人抗體（HAHA）：對存在于人源化的或完全人類的mAb藥物分子中的人/人源化的表位產生的ADA。從字面上看，這個術語可以解釋為該ADA可能與其他基于人類序列的抗體發生交叉反應。因此，給ADA陽性的受試者服用其他人類mAb藥物可能會是一個問題。當未確認ADA與其他基于人類序列的抗體發生交叉反應時，建議避免使用HAHA代表對人源或人mAb藥物的ADA。 ?風濕因子（RF）：一種內源性免疫球蛋白，通常結合IgG的Fc部分。RF通常存在于患有自身免疫性疾?。ㄈ珙愶L濕性關節炎）患者的血清中。風濕因子有時也會出現在其他疾病患者，甚至健康個人的血清中，并可能干擾ADA檢測方法。 ?預先存在的ADA：指在治療前（或臨床研究開始之前），受試者體內存在的與生物藥反應的抗體。此術語與“基線ADA”類似，嚴格地用于代表治療開始前檢測到的與藥物反應的抗體，而不論這種反應的起因（即無論患者是否在過去接受同一藥物，或因接觸其他藥物/抗原后，所產生的能交叉反應的抗體）。 ?治療引起的ADA：在服用生物藥之后產生的新ADA（血清轉化），即在沒有預先存在的ADA的受試者中，在＊初服用藥物后的任何時間內形成的ADA。 ?治療增強的ADA：預先存在的ADA，在服用生物藥后被提升到更高水平。即在初始服用藥物后的任何時間內，ADA的滴度以科學合理的倍數（如4倍或9倍）超出基線滴度。 ?ADA流行率（prevalence:）：所有在任何時間點具有藥物反應抗體（包括預先存在的抗體）的受試者與可以評估的人群的比值。此術語與 ADA 發生率不同（見下文）。 ?ADA發生率（incidence）：在研究期間發現有血清轉化或增強其先前存在的ADA的研究人群的比例。是“治療-出現ADA”的同義詞，ADA發生率為治療引起的和因治療增強了的ADA陽性受試者的總和與可以評估的人群的比值。術語“ADA比率（rate）”不應用于代表ADA發生率，因為“rate”通常意味著一個測量單位隨時間的變化，而"發生率"是測量單位與相關單位總群體的比值。此術語與 ADA 流行率不同（見上文）。 ?滴度（titer）：樣本中ADA水平的準定量表達。通過采用基于連續倍比稀釋的測試方法，滴度被定義為樣品（包括MRD，＊低稀釋度）產生陽性結果（即高于預定的“切點”值的結果）的＊高稀釋倍數的倒數，例如，稀釋1/100=滴度為100。滴度也可以在用對數轉換后呈現?；蛘咴谇悬c值處，通過從稀釋曲線插入值，來推導滴度。臨床免疫原性的分析與報告 與預定的臨床研究策略（如：在關鍵臨床研究中設定的劑量）相關的綜合性的免疫原性分析策略和計劃對于闡明免疫原性數據的臨床相關性至關重要。 應當使用靈敏和驗證過的分析方法對ADA進行測試，并采用適當的策略來闡明免疫原性。在檢測到ADA之后，特別是在后期臨床研究中，需要評估ADA反應的強度（滴度）與其體外的中和能力。ADA的其他特征，如免疫球蛋白亞型（subclass）或等型（isotype）的測定、域映射（domain-mapping）、相對結合親和力、與內源性蛋白質的交叉反應性或ADA的補體激活能力，也可能需要評估，但這往往取決于對特定產品、特定臨床適應癥或某些基于風險評估的需要。 還可以根據動力學特性進一步描述ADA的屬性，即藥物暴露后，什么時候這些抗體＊早出現（ADA的發生，onset）以及持續多長時間（ADA的持續時間，duration）。ADA的任何上述屬性和動力學特征都可能與其臨床效果相關。因此，臨床研究的ADA結果可以表述為：（a）ADA免疫反應的特征；（b）ADA與藥代動力學（PK）的關系，以及藥效動力學（PD）生物標志物的關系；（c）ADA與所測試藥物的臨床安全性和有效性的關系。 ADA的臨床后果可能從沒有明顯臨床效果到療效缺失（初級治療失?。?、療效損失（次級治療失?。┗蛞蛏锼幬锉┞读扛淖兌幮г鰪?、藥物不良反應（與給藥有關的全身或部位反應），以及嚴重的藥物不良反應（過敏和與內源性分子的交叉反應和中和相關的獨特的臨床問題）。因此，詳細考察ADA或其屬性與各種臨床后遺癥之間的任何關聯就變得非常重要。 一方面，清除性ADA的免疫反應（對PK的影響明顯）和非清除但是中和性的ADA響應（如低滴度的NAb對PD的明顯影響）可能會對臨床療效產生負面影響，但另一方面，ADA的存在并不一定排除ADA陽性患者使用該藥物，因為臨床藥效＊終取決于ADA對PK和PD的影響程度。因此，ADA與PK/PD的關系是一個重要的附加考慮因素，但并不一定就會導致臨床上的不良后果。 特別聲明 本文如有疏漏和誤讀相關指南和數據的地方，請讀者評論和指正。所有引用的原始信息和資料均來自已經發表學術期刊、官方網絡報道等公開渠道，不涉及任何保密信息。參考文獻的選擇考慮到多樣化但也不可能完備。歡迎讀者提供有價值的文獻及其評估。 參 考 文 獻1. Guidance for industry: immunogenicityassessment for therapeutic protein products. In: U.S. Department of Health andHuman Services (DHHS), Food and Drug Administration (FDA), Center for DrugEvaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research(CBER).http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM338856.pdf2013.Accessed 18 Mar 2014.2. Shankar G, et al. Assessment andreporting of the clinical immunogenicity of therapeutic proteins and peptides –harmonized terminology and tactical recommendations. AAPS J. 16(4), 658–673(2014). 3. Mire-Sluis AR, et al.immunoassays used in the detection ofhost antibodies against biotechnology products. J. Immunol. Methods 289, 1–16 (2004). 4. Shankar G, et al. Recommendations forthe validation of immunoassays used for detection of host antibodies against biotechnologyproducts. J. Pharm. Biomed. Anal. 48(5), 1267–81 (2008). 5. Smith HW, Moxness M, Marsden R. Summaryof confirmation cut point discussions. AAPS J. 13(2), 227–229 (2011). 6. Swanson JS, Chirmule N. Assessingspecificity for immunogenicity assays. Bioanalysis 1(3), 611–7 (2009). 7. Schellekens H. Bioequivalence and theimmunogenicity of biopharmaceuticals. Nat Rev Drug Discov. 2002;1(6):457–62. 8. Kuus-Reichel K, et al. Willimmunogenicity limit the use, efficacy, and future development of therapeuticmonoclonal antibodies? Clin Diagn Lab Immunol. 1994;1(4):365–72. 9. Koren E, Zuckerman LA, Mire-Sluis AR.Immune responses to therapeutic proteins in humans—clinical significance,assessment and prediction. Curr Pharm Biotechnol. 2002;3(4):349–60. 10. Schellekens H, Casadevall N.Immunogenicity of recombinant human proteins: causes and consequences. JNeurol. 2004;251 Suppl 2:II4–9. doi:10.1007/s00415-004-1202-9. 11. Wolbink GJ, Aarden LA, Dijkmans BA.Dealing with immunogenicity of biologicals: assessment and clinical relevance.Curr Opin Rheumatol. 2009;21(3):211–5. 12. Yanai H, Hanauer SB. Assessing responseand loss of response to biological therapies in IBD. Am J Gastroenterol. 2011;106(4):685–98. 13. Casadevall N, et al. Pure red-cellaplasia and antierythropoietin antibodies in patients treated with recombinanterythropoietin. N Engl J Med. 2002;346(7):469–75. 14. Macdougall IC. Antibody-mediated purered cell aplasia (PRCA): epidemiology, immunogenicity and risks. Nephrol DialTransplant. 2005;20 Suppl 4:iv9–iv15. 15. Schellekens H. Immunogenicity oftherapeutic proteins: clinical implications and future prospects. Clin Ther.2002;24(11):1720–40. 16. Shankar G, Pendley C, Stein KE. Arisk-based bioanalytical strategy for the assessment of antibody immuneresponses against biological drugs. Nat Biotechnol. 2007;25(5):555–561. 17. Koren E, Smith HW, Shores E, Shankar G,Finco-Kent D, Rup B, et al. Recommendations on risk-based strategies fordetection and characterization of antibodies against biotechnology products. JImmunol Methods. 2008;333(1–2):1–9. 18. Ponce R, et al. Immunogenicity ofbiologically-derived therapeutics: assessment and interpretation of nonclinicalsafety studies. Regul Toxicol Pharmacol. 2009;54(2):164–182. 19. Jahn EM, Schneider CK. How tosystematically evaluate immunogenicity of therapeutic proteins—regulatoryconsiderations. New Biotechnol. 2009;25(5):280–286. 20. Shankar G, Devanarayan V, Amaravadi L,Barrett YC, Bowsher R, Finco-Kent D, et al. Recommendations for the validationof immunoassays used for detection of host antibodies against biotechnology products.J Pharm Biomed Anal. 2008;48(5):1267–1281. 21. Buttel IC, et al. Taking immunogenicityassessment of therapeutic proteins to the next level. Biologicals.2011;39(2):100–109. 22. Wang YM, Fang L, Zhou L, Wang J, Ahn HY.A survey of applications of biological products for drug interference ofimmunogenicity assays. Pharm Res. 2012;29(12):3384–3392. 23. Male C, et al. Predictive value ofpersistent versus transient antiphospholipid antibody subtypes for the risk ofthrombotic events in pediatric patients with systemic lupus erythematosus.Blood. 2005;106(13):4152–4158. 24. Chirmule N, Jawa V, Meibohm B.Immunogenicity to therapeutic proteins: impact on PK/PD and efficacy. AAPSJ.2012;14(2):296–302.
+
-
周五見！CDE連發四文，涉及創新藥劑量遞增、新冠防治、數據統計、患者報告結局等
??今天下午（9月3日），CDE官網連發4份文件，涉及化學創新藥早期臨床研究、患者報告結局在藥物臨床研究中應用、藥物臨床試驗數據管理與統計、新冠肺炎新藥研發等多個領域。? ? ?化藥創新藥方面，CDE發布《化學藥創新藥臨床單次和多次給藥劑量遞增藥代動力學研究技術指導原則（征求意見稿）》，該文件共涵蓋前言、總體考慮、研究設計、數據分析、研究報告等5個方面，征求意見時間為1個月。文件合集? ? ?在患者報告結局在藥物臨床研究中應用領域，CDE發布了《患者報告結局在藥物臨床研究中應用的指導原則（征求意見稿）》，該文件共涉及引言，患者報告結局定義，患者報告結局測量量表的研發、翻譯、改進，患者報告結局測量量表的選擇與評價，臨床研究中使用患者報告結局的考慮，電子化患者報告結局，與審批機構溝通交流等7個方面，征求意見時間為1個月。文件合集?? ? 在藥物臨床試驗數據管理與統計方面，CDE發布了《藥物臨床試驗數據管理與統計分析計劃指導原則（征求意見稿）》，該文件共有前言、數據管理計劃、統計分析計劃、參考文獻4個部分組成，征求意見時間為1個月。文件合集? ? 在新冠肺炎新藥研發方面，CDE出臺了《新型冠狀病毒肺炎抗病毒治療及預防新藥臨床試驗技術指導原則（試行）》（征求意見稿）。該文件共涵蓋了概述、早期臨床試驗、探索性臨床試驗、確證性臨床試驗等4個部分，征求意見時間為1個月。??文件合集
+